Γεννήθηκε στην Αθήνα τον Μάιο του 1954. Είναι κόρη του Κωνσταντίνου Μητσοτάκη και της Μαρίκας Γιαννούκου και αδελφή του επίσης πολιτικού και βουλευτή Κυριάκου Μητσοτάκη.
Μετά την αποκατάσταση της δημοκρατίας το 1974 παντρεύτηκε το δημοσιογράφο και αργότερα βουλευτή Παύλο Μπακογιάννη που δολοφονήθηκε το 1989 στο κέντρο της Αθήνας από την οργάνωση 17 Νοέμβρη. Απέκτησαν δύο παιδιά, τον Κώστα (ο οποίος ακολουθεί την πολιτική καριέρα της οικογένειας) και την Αλεξία (η οποία ξεκίνησε ως δημοσιογράφος και τώρα ασχολείται με τις δημόσιες σχέσεις).
Αφού αποφοίτησε από την Γερμανική Σχολή Αθηνών, σπούδασε Πολιτικές Επιστήμες και Επικοινωνία στο Πανεπιστήμιο του Μονάχου και συνέχισε τις σπουδές της στη Νομική Σχολή του Πανεπιστημίου Αθηνών. Μιλάει Αγγλικά, Γαλλικά και Γερμανικά.
Από το 1984 ως το 1989 ήταν υπεύθυνη του Πολιτικού Γραφείου του τότε Προέδρου της Νέας Δημοκρατίας Κωνσταντίνου Μητσοτάκη. Το 1989 εξελέγη για πρώτη φορά βουλευτής στο ελληνικό κοινοβούλιο στη μονοεδρική περιφέρεια της Ευρυτανίας. Διετέλεσε υφυπουργός στον Πρωθυπουργό στην κυβέρνηση του Κωνσταντίνου Μητσοτάκη και αργότερα ανέλαβε το Υπουργείο Πολιτισμού (1992). Στις εκλογές του 1996 έβαλε υποψηφιότητα στην Α' Αθηνών, όπου και εξελέγη (και επανεξελέγη στις εκλογές του 2000). Το 1994 εξελέγη στην Κεντρική Επιτροπή της Νέας Δημοκρατίας και αργότερα ορίστηκε υπεύθυνη του τομέα Ανάπτυξης και του τομέα Εξωτερικών Υποθέσεων και Άμυνας της Νέας Δημοκρατίας.
Στις 20 Οκτωβρίου του 2002 εξελέγη Δήμαρχος Αθηναίων. Ήταν η πρώτη γυναίκα δήμαρχος της πόλης. Τον Δεκέμβριο του 2005 αναδείχθηκε νικήτρια στην ψηφοφορία που έγινε για την εκλογή του «Παγκόσμιου Δημάρχου 2005». Αποχώρησε από τη δημαρχία τον Φεβρουάριο του 2006, λίγους μήνες πριν λήξει η θητεία της, για να αναλάβει το Υπουργείο Εξωτερικών, θέση την οποία συνέχισε να κατέχει και στη νέα κυβέρνηση που προέκυψε από τις εκλογές του 2007.
Από το 1998 είναι παντρεμένη με τον ναυλομεσίτη /αργοτερα εφοπλιστη και Πρόεδρο της Ομοσπονδίας Ιππασίας, Ισίδωρο Κούβελο.
